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VGLL1 항암제 (VGLL1-TEAD4 interaction inhibitor)

  • 배경 지식

    VGLL1은 전사인자 TEAD4와 결합하여 MMP9을 포함한 다양한 타겟 단백질을 발현하여 암세포의 증식 및 전이를 증가시킴 (A).

  • 표적암

    진행성 위암, 삼중음성 유방암, 폐암, 췌장암

  • OCG-01-0713

    TEAD4와 결합하는 VGLL1의 주요 아미노산을 포함하는 펩타이드가 VGLL1-TEAD 4 interaction inhibitor로 작용 (B).

  • 진행사항

    펩타이드 최적화 및 경구용 제제 개발

  • (A) VGLL1의 암 관련 기능 (Cancers 11 2019)
  • (B) 암세포에서 OCCP01 (VGLL1 peptide) 의 작용점 (BBA-MCR 1868, 2020)

펩타이드 약물

관련 논문

펩타이드는 우리 몸에 존재하는 2-50 개의 아미노산으로 구성된 생체 물질입니다. 단백질인 항체보다 제조공정이 쉽고 생산비용이 저렴한 펩타이드 약물은 표적 특이성이 높으며 저분자화합물에 비해 독성과 부작용이 적은 장점이 있습니다. 특히, 펩타이드는 두 단백질이 상호작용하는 정확한 위치에 결합하여 단백질 상호작용 (PPI) 억제 효능이 우수합니다. 따라서, 저분자화합물로 개발하기 어려운 PPI 억제제 개발의 적합한 소재입니다.

Desmopressin
상호작용하는 단백질


펩타이드 약물 개발의 주요 장애물인 세포막 투과성을 높이기 위해 세포투과 펩타이드 (CPP)를 연결하거나 환형 (cyclic form) 펩타이드 구조를 변형하는 기술이 활용되고 있습니다. 또한, 펩타이드의 세포투과성과 대사 안정성을 개선하기 위해 α–Helix 구조를 유도하는 스테이플 펩타이드 합성 기술도 발전하고 있습니다.
원큐어젠㈜은 다양한 아미노산 조성의 세포투과 펩타이드 (CPP) 군을 보유하고 있으며 다양한 구조의 펩타이드 합성 기술을 활용한 펩타이드 항암제를 개발하고 있습니다.

  • 펩타이드
  • 환형 (cyclic form) 펩타이드
  • 스테이플 펩타이드


세포투과성과 생체이용율이 낮은 펩타이드를 경구용 약물로 개발하기 위해 나노, 마이크로/나노 수준의 다양한 전달체 제제들이 개발되고 있습니다.
최근, 약물전달체를 통해 세마글루타이드, 옥트레오타이드, 연어칼시토닌 등의 펩타이드의 경구제형이 3상 시험을 완료했으며 경구 세마글루타이드는 2019년 FDA의 승인)이 발표된 바 있으며, 시장을 선도하고 있습니다.

논문
  • 1. B.K. Kim, J.H. Cheong, J.Y. Im, H.S. Ban, S.K. Kim, M.J. Kang, J. Lee, S.Y. Kim, K.C. Park, S. Paik, M. Won, PI3K/AKT/beta-Catenin Signaling Regulates Vestigial-Like 1 Which Pre- dicts Poor Prognosis and Enhances Malignant Phenotype in Gastric Cancer, Cancers (Basel), 11 (2019).
  • 2. J.-Y. Ima‡, D-M Kim, H. Park, M-J Kang, D.-Y. Kim, K. Y. Chang, B.-K. Kim, M. Won, VGLL1 phosphorylation and activation promotes gastric cancer malignancy via TGF-β/ERK/RSK2 signaling, Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research, 1868 (2020) 118892.
  • 3. M.A. Castilla, M.A. Lopez-Garcia, M.R. Atienza, J.M. Rosa-Rosa, J. Diaz-Martin, M.L. Pecero, B. Vieites, L. Romero-Perez, J. Benitez, A. Calcabrini, VGLL1 expression is associated with a triple-negative basal-like phenotype in breast cancer. Endocr. Relat. Cancer, 21 (2014)., 587–599
  • 4. A.V. Pobbati, S.W. Chan, I. Lee, H. Song, W. Hong, Structural and functional similarity between the Vgll1-TEAD and the YAP-TEAD complexes, Structure, 20 (2012) 1135.
  • 5. P. Vaudin, R. Delanoue, I. Davidson, J. Silber, A. Zider, TONDU (TDU), a novel human protein related to the product of vestigial (vg) gene of Drosophila melanogaster interacts with vertebrate TEF factors and substitutes for Vg function in wing formation, Development, 126 (1999) 4807.
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