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HIF-1 분해 항암제

  • 배경 지식

    저산소 상태에서 HIF-1α의 발현양이 증가하여 암세포의 생존 및 전이 증가, 신생 혈관 생성 촉진, 암대사 활성화 등을 통해 암의 악성화를 유도함

  • 표적암

    폐암, 간암, 혈액암, 대장암, 췌장암 등

  • OCG-01-1564

    미토콘드리아 내의 호흡 전자전달계 복합체 기능을 억제함으로써 세포 내 HIF-1α 단백질의 분해를 촉진시켜 항암 효능을 나타냄 (Exp. Mol. Med. 52, 2020)

  • 진행사항

    최적화 단계

  • (A) 미토콘드리아 호흡 억제
  • (B) 세포 내 산소량 증가
  • (C) 약물에 의한 HIF-1α 양 감소

HIF 단백질의 암 관련성

관련 논문

  • 배경 지식

    저산소 상태에서 HIF-1α의 발현양이 증가하여 암세포의 생존 및 전이 증가, 신생 혈관 생성 촉진, 암대사 활성화 등을 통해 암의 악성화를 유도함

  • 표적암

    폐암, 간암, 혈액암, 대장암, 췌장암 등

  • OCG-01-0713

    미토콘드리아 내의 호흡 전자전달계 복합체 기능을 억제함으로써 세포 내 HIF-1α 단백질의 분해를 촉진시켜 항암 효능을 나타냄

  • 진행사항

    최적화 단계

  • (A) 미토콘드리아 호흡 억제
  • (B) 세포 내 산소량 증가
  • Exp. Mol. Med. 52 (2020) 1845.

고형암 조직 내 미세환경은 산소가 부족한 저산소 상태 (hypoxia)입니다. HIF-1α 단백질은 산소가 충분한 정상 상태 (normoxia)에서는 분해되는 전사인자로 저산소 상태인 종양조직에서 분해되지 않고 핵에서 HIF-1β와 복합체를 형성하여 암의 악성화를 유도하는 다양한 단백질들의 발현을 증가시킵니다. 저산소 환경에서 HIF-1α 단백질은 암세포의 생존 증가, 혈관신생 및 전이, 암대사 활성화, 세포사멸 억제, 면역 활성 악제 및 항암치료에 대한 내성을 유도하므로 중요한 암치료타겟으로 알려져 있습니다. HIF-1α 단백질을 연구해 온 Gregg Semenza, Peter Ratcliffe, William Kaelin은 2019년도 노벨생리의학상을 수상하였습니다. 오랜 연구 끝에 올해 2022년도 처음으로 신장암 표적의 HIF-2α 저해제 Welireg (belzutifan, Merck사)가 FDA 승인을 받았습니다. 원큐어젠은 HIF-1 분해 항암제에 대한 기술개발을 진행 중입니다.

  • Trends in Molecular Medicine 25 (2019), 33
  • Cell Death Dis. 8 (2017), e2843
논문
  • 1. I. Kim, M. Kim, M. K. Park, R. Naik, J. H. Park, B.-K. Kim, Y. Choi, K. Y. Chang, M. Won, H.S. Ban and K. Lee, The disubstituted adamantyl derivative LW1564 inhibits the growth of cancer cells by targeting mitochondrial respiration and reducing hypoxia-inducible factor (HIF)-1α accumulation. Exp. Mol. Med. 52 (2020) 1845.
  • 2. R. Naik, H. S. Ban, K. Jang, I. Kim, X. Xu, D. Harmalkar, S.-A. Shin, M. Kim, B.-K. Kim, J. Park, B. Ku, S. Oh, M. Won, and K. Lee. Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-Trimethylpentan- 2-yl)phenoxy)-propanamido)benzoate as a Novel and Dual Malate Dehydrogenase (MDH) 1/2 Inhibitor Targeting Cancer Metabolism. J. Med. Chem. (2017) 60, 8631.
  • 3. B.K. Kim, S.W. Nam, B.S. Min, H.S. Ban, S. Paik, K. Lee, J.Y. Im, Y. Lee, J.T. Park, S.Y. Kim, M. Kim, H. Lee, M. Won, Bcl-2-dependent synthetic lethal interaction of the IDF-11774 with the V0 subunit C of vacuolar ATPase (ATP6V0C) in colorectal cancer, Br J Cancer, 119 (2018) 1347.
  • 4. H. S. Ban, B.-K Kim, H. Lee, H. M. Kim. D. Harmalkar, M. Nam, S.-K. Park, K. Lee, J.-T. Park, I. Kim, K. Lee, G.-S. Hwang and M. Won, The novel hypoxia-inducible factor-1α inhibitor IDF-11774 regulates cancer metabolism, thereby suppressing tumor growth. Cell Death & Disease (2017)
  • 5. R. Naik, M. Won, H. S. Ban, D. Bhattarai, X. Xu, Y. Eo, Y. S. Hong, S. Singh, Y. Choi, H.-C. Ahn, K. Lee, Synthesis and structure-activity relationship study of chemical probes as hypoxia induced factor-1α/malate dehydrogenase 2 inhibitors. J. Med. Chem, 57 (2014) 9522.
  • 6. K. Lee, H. S. Ban, R. Naik, Y. S. Hong, S. Son, B. K. Kim, Y. Xia, K. B. Song, H.-S. Lee, Identification of malate dehydrogenase 2 as a target protein of the HIF-1 inhibitor LW6 using chemical probes, Angewante Chemie in Eds, 52 (2013) 10286
  • 7. E. Watts and S. Walmsley, Inflammation and Hypoxia: HIF and PHD Isoform Selectivity, Trends in Molecular Medicine 25 (2019), 33
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